XENAIR

Objectifs

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent chez la femme (58 000 nouveaux cas en 2020 en France). Une association positive du CS avec l’exposition à plusieurs polluants de l’air classés cancérogènes (Groupe 1 du CIRC) a été suggérée, mais à ce jour, les données de la littérature sont discordantes, et des limites méthodologiques persistent. Certain de ces polluants sont connus pour exercer des effets perturbateurs endocrinien.

XENAIR vise à étudier l’hypothèse d’une association entre le risque de CS et l’exposition chronique aux polluants atmosphériques : les polluants ayant des propriétés xénoestrogènes (dioxines, cadmium (Cd), benzo[a]pyrène (BaP), polychlorobiphényles (PCB)) ainsi que des polluants auxquels les français sont exposés quotidiennement (les particules (PM₁₀ et PM_2.5), le dioxyde d’azote (NO₂), et l’ozone (O₃)) dans une étude cas-témoins (5 222 cas ; 5 222 témoins appariés) nichée dans la cohorte E3N. Les objectifs spécifiques sont :

• Estimer les expositions avec des méthodes novatrices complémentaires (CHIMERE, SIRANE, Land Use Regression (LUR)) et un Système d’Information Géographique (SIG) afin d’estimer l’exposition aux polluants à l’adresse des femmes (1990-2011) ;
• Estimer le risque de CS associé à l’exposition chronique aux dioxines, Cd, BaP, PCB, PM₁₀, PM₅, NO₂ et O₃ de 1990 à 2011 ;
• Etudier les interactions gène-environnement (GXE) pour avoir une meilleure compréhension des susceptibilités individuelles et des effets de la pollution de l’air sur la méthylation de l’ADN ;
• Estimer la fraction de CS attribuable aux expositions et quantifier les coûts associés en cas d’associations positives.

Méthodes

Des modèles LUR hybrides pour simuler les concentrations atmosphériques de NO₂, PM_2.5, PM₁₀, et O₃ sur la France métropolitaine, ont été développés (performances élevées R² = 0.69, 0.56, 0.66 et 0.61 pour NO₂ PM_2.5 PM₁₀ et O₃ respect., maintenues dans le temps).

Pour PCB153 et BaP, les données du modèle CHIMERE ont été utilisées. L’exposition aux dioxines et au Cd a été estimée via une métrique SIG développée en se basant sur des paramètres techniques des sources et des données météorologiques.

Une exposition annuelle a ainsi pu être attribuée pour chaque adresse des sujets de l’étude pour chaque polluant (Tableau 1)

Tableau 1: Synthèse des modèles utilisés pour estimer l’exposition

Résultats/Impact

Les résultats montrent une augmentation du risque de CS associé à l’exposition chronique à 5 des 8 polluants de l’air étudiés (Figure 1) :

• NO₂ : odds ratio (OR) 1,09 intervalle de confiance à 95 % (IC): 1,01 – 1,18 pour une augmentation de 17,8 µg/m³ (intervalle interquartile IIQ) d’exposition moyenne ; en accord avec les résultats des études de la littérature ;
• PM₁₀ / PM₅; respect. OR = 1,08 IC : 0,99 – 1,18 et 1,13 IC : 0,99 – 1,29 pour une augmentation de 10 µg/m³ d’exposition moyenne ;
• BaP ; OR = 1,15 IC : 1,04 – 1,27 pour une augmentation de 1,42 ng/m³-années (IIQ) d’exposition cumulée ;
• PCB153 ; OR = 1,19 IC : 1,08 – 1,31 pour une augmentation de 55 pg/m³-années (écart-type) d’exposition cumulée.

Aucune association n’a été mise en évidence pour Cd et dioxines. Les analyses sont en cours pour l’exposition à l’O₃.

Figure 1. Association entre l’exposition aux polluants de XENAIR et le risque de cancer du sein.

Les analyses ont montré un risque plus élevé chez les femmes ayant été exposées pendant leur transition ménopausique pour BaP et PCB153.

Ces résultats ont été obtenus en utilisant une méthode d’analyse statistique classique, représentant l’exposition à chaque polluant par la moyenne des concentrations moyennes annuelles (ou cumulées) du polluant, pour toutes les années entre 1990 et la date index (date de diagnostic des cas). Cette approche ne tient pas compte de l’évolution dans le temps de la concentration, qui baisse entre 1990 et 2010 à une vitesse potentiellement différente selon les zones de résidences. Un modèle mixte à classes latentes qui tient compte des trajectoires individuelles d’exposition entre 1990 et la date index a été développée. Une augmentation du risque de CS pour les trajectoires d’exposition aux PCB153 les plus élevées été retrouvée. Un modèle a été développé, adapté aux expositions pour lesquelles la majorité de la population est exposée à de très faibles doses (voire non détectables ou nulle) et une minorité à de fortes doses, comme par exemple le Cd. Il a été validé par simulations (Leveque et al, JdS 2019).

Après avoir pénétré dans l’organisme, les polluants sont métabolisés puis éliminés par des enzymes encodés par les gènes du métabolisme des xénobiotiques (MX). Une analyse d’interaction GxE a été réalisée afin d’estimer si l’association entre risque de CS et exposition au NO₂, PM₁₀/PM_2.5 pourrait être modulée par des polymorphismes des gènes du MX. Une approche cas-seuls sur 1244 cas XENAIR (données sur le génome entier disponibles) a montré une interaction significative entre l’exposition aux PM_2.5 et des polymorphismes sur les gènes FMO5 et LPGAT1.

Publications liées

1. Amadou A, Coudon T, Praud D, Salizzoni P, Leffondre K, Lévêque E, et al. Chronic Low-Dose Exposure to Xenoestrogen Ambient Air Pollutants and Breast Cancer Risk: XENAIR Protocol for a Case-Control Study Nested Within the French E3N Cohort. JMIR Res Protoc. 15 sept 2020;9(9):e15167.
2. Amadou A, Praud D, Coudon T, Danjou AMN, Faure E, Leffondré K, et al. Chronic long-term exposure to cadmium air pollution and breast cancer risk in the French E3N cohort. Int J Cancer. 15 janv 2020;146(2):341‑51.
3. Coudon T, Nguyen CV, Volta P, Grassot L, Couvidat F, Soulhac L, et al. Retrospective Modeling of NO2 and PM10 Concentrations over the Lyon Metropolitan Area (France), 1990–2010—Performance Evaluation, Exposure Assessment and Correlation between Pollutants. Atmosphere. févr 2021;12(2):239.
4. Amadou A, Praud D, Coudon T, Deygas F, Grassot L, Faure E, et al. Risk of breast cancer associated with long-term exposure to benzo[a]pyrene (BaP) air pollution: Evidence from the French E3N cohort study. Environ Int. avr 2021;149:106399.
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6. Deygas F, Amadou A, Coudon T, Grassot L, Couvidat F, Bessagnet B, et al. Long-term atmospheric exposure to PCB153 and breast cancer risk in a case-control study nested in the French E3N cohort from 1990 to 2011. Environ Res. avr 2021;195:110743.
7. Zhai Y, Amadou A, Mercier C, Praud D, Faure E, Iwaz J, et al. The impact of left truncation of exposure in environmental case-control studies: evidence from breast cancer risk associated with airborne dioxin. Eur J Epidemiol. 12 juill 2021;
8. Praud D, Deygas F, Amadou A, Bouilly M, Turati F, Bravi F, et al. Traffic-Related Air Pollution and Breast Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Cancers. 1 févr 2023;15(3):927.
9. Desnavailles P, Praud D, Le Provost B, Kobayashi H, Deygas F, Amadou A, et al. Trajectories of long-term exposure to PCB153 and Benzo[a]pyrene (BaP) air pollution and risk of breast cancer. Environ Health Glob Access Sci Source. 7 sept 2024;23(1):72.
10. Praud D, Amadou A, Coudon T, Duboeuf M, Mercoeur B, Faure E, et al. Association between chronic long-term exposure to airborne dioxins and breast cancer. Int J Hyg Environ Health. 22 nov 2024;263:114489.