PGL-Expo

Contexte

Les paragangliomes et les phéochromocytomes (PPGL) héréditaires sont des cancers rares. Les gènes responsables de la maladie sont les gènes SDHx qui codent pour la succinate déshydrogénase. Des facteurs environnementaux pourraient jouer un rôle dans l’émergence des tumeurs. Les fongicides inhibiteurs de la succinate déshydrogénase (SDHi) sont suspectés car ils pourraient être impliqués dans la survenue du second événement génétique induisant l’inhibition complète de l’enzyme au niveau somatique, chez les patients asymptomatiques porteurs d’une mutation constitutionnelle hétérozygote, nécessaire au développement tumoral.

Objectifs

Le projet PGL-Expo est un programme de recherche qui vise à étudier l’association entre les expositions environnementales, et en particulier l’exposition aux substances inhibitrices de la succinate déshydrogénase appelées SDHi, et le risque de tumeurs/cancers chez les sujets porteurs d’une mutation constitutionnelle sur l’un des gènes SDHx. Il se décline en quatre projets successifs :

• PGL-Expo1 est l’étude de faisabilité sur 50 cas et 50 témoins qui vise à évaluer et préciser la méthodologie d’une étude cas-témoins destinée à tester l’impact des expositions environnementales et professionnelles sur le risque tumoral chez les porteurs de la mutation SDHx.
• PGL-Expo2 est l’étude cas-témoins nationale sur l’ensemble des cas du registre PGL-R (registre nationale du paragangliome).
• PGL-Expo3 et PGL-Expo4 sont respectivement l’étude prospective multicentrique et l’étude génétique et épigénétique prévues une fois PGL-Expo2 réalisé.

Résultats

PGL-Expo1 cherchait à évaluer la faisabilité d’une étude épidémiologique cas-témoins appariée portant sur le lien entre les pesticides, en particulier les fongicides SDHi, et le risque de PPGL lié aux gènes SDHx. Notre échantillon cible était de 50 cas et de 50 témoins appariés individuellement.

L’étude a été menée chez des patients suivis au sein du centre de référence des maladies des surrénales à l’Hôpital Européen Georges-Pompidou entre mars et juillet 2022. Les cas étaient des patients avec un diagnostic génétique de PPGL héréditaire réalisé entre 2000 et 2021. Les témoins ont été sélectionnés parmi des sujets connus comme étant porteurs d’une mutation SDHx mais n’ayant pas développé de PPGL.  Un processus d’appariement a été élaboré pour sélectionner les cas et les témoins sur la base des critères suivants : avoir le même gène SDHx muté, être non apparenté et pour les témoins de ne pas avoir de tumeur à l’âge du diagnostic de la première tumeur chez le cas. Les entretiens, réalisés par des enquêteurs formés de l’institut IPSOS sans connaissance du statut cas ou témoins des sujets interrogés, ont permis de recueillir des données sur les caractéristiques générales, les facteurs de risque connus ou suspectés de PPGL, l’utilisation domestique de pesticides dans chaque domicile, l’historique résidentiel et professionnel. Les adresses ont été géocodées et la qualité du géocodage a été évaluée. L’exposition résidentielle aux pesticides agricoles a été estimée pour les adresses au moment du diagnostic en s’appuyant sur la base d’occupation du sol européenne CORINE LAND COVER.

A partir d’une série de 193 patients suivis dans le service, une lettre a été envoyée à 138 de ces patients. Sur la base d’une priorisation du recrutement définie par le potentiel d’appariement de chaque patient. 110 ont pu être joints par téléphone, 101 ont accepté d’être inclus dans l’étude et 82 ont réalisé l’entretien (42 cas et 40 témoins, taux de participation 81%). Le nombre moyen de paires constituées variait entre 26 et 38, en fonction de la règle d’appariement choisie sur le gène muté. Le pourcentage de données manquantes sur l’exposition domestique aux pesticides était beaucoup plus élevé pour les adresses les plus anciennes, en particulier pour les types d’utilisation rares. En revanche, la qualité du géocodage restait élevée même pour les adresses les plus anciennes (81 % au moins géocodées à la plaque adresse, niveau de géocodage le plus fin). Dans une zone tampon d’un rayon de 1500 mètres, les terres arables étaient présentes pour 55% des adresses des sujets, les vignobles et les vergers pour 5% et 3,8% respectivement. Seuls deux sujets étaient professionnellement exposés aux pesticides.

Ce premier projet PGL-Expo a montré un taux de participation élevé. L’exposition aux pesticides a pu être évaluée avec un niveau de précision de très bon à modéré, même pour des expositions passées de longue date. Cette étude pilote a permis de valider l’extension de ce projet au niveau national et lancer depuis le second projet PGL-Expo.

Publications liées

Coste A, Buffet A, Duboeuf M, Boudif S, Grassot L, Ouelaa B, Sueur A, Lounis T, Pérol O, Fervers B, Gimenez-Roqueplo AP. PGL-EXPO feasibility study of exposure to SDHi fungicides and risk of hereditary SDHx paraganglioma or pheochromocytoma. Sci Rep. 2025 Jul 2;15(1):22716. doi: 10.1038/s41598-025-09166-w. PMID: 40593204; PMCID: PMC12215505.